L'ARN messager, une technologie détournée à des fins de dopage ?

L’ARN messager synthétique, nouvelle star mondiale dans l’ère du Covid-19, pourrait-il devenir le prochain filon des athlètes dopés ? L’ARN messager naturel, présent dans toutes nos cellules, a été découvert dans les années 1960 en France et sa version synthétique, produite in vitro, est sortie de l’ombre avec la mise sur le marché du vaccin contre le coronavirus.

"L'ARN messager est une photocopie d'un gène", vulgarise Steve Pascolo, immunologiste, chercheur à l’Hôpital universitaire de Zurich et l’un des précurseurs dans la technologie de l’ARN messager synthétique. Son fonctionnement est simple : lorsqu’un individu reçoit de l’ARN messager, son corps réceptionne un message lui demandant de produire telle ou telle protéine. Dans le cas du vaccin contre le Covid-19, le message envoyé est de produire la protéine Spike du SARS-CoV-2.

Du point de vue scientifique, l'ARNm fait partie intégrante du bon fonctionnement cellulaire. En effet, l'ARNm est utilisé comme intermédiaire par les cellules pour la synthèse des protéines. Un processus développé aujourd'hui pour l'ARN messager synthétique, et qui révolutionne actuellement la médecine. 

Au service du dopage

Comme toute avancée médicale, tout ce qui sert la médecine peut finir par servir le dopage. "Théoriquement, les applications purement médicales de l’ARNm synthétique pourraient être détournées et utilisées à des fins de dopage", affirme l’immunologiste Steve Pascolo. Depuis une dizaine d’années, il y a en effet des publications sur l'utilisation de l’ARN messager pour coder la protéine d'EPO.

L'existence de cette hormone naturellement sécrétée par notre organisme, et qui stimule la formation de globules rouges, a notamment été révélée au grand public avec l'affaire Festina, dans les années 1990. Ce scandale pointait du doigt l'utilisation illégale de l'EPO par des coureurs du Tour de France afin d'améliorer leurs performances.

"Un des développements de l'ARN synthétique en médecine porte justement sur l'ARN codant pour l'EPO."

Steve Pascolo, chercheur à l’Hôpital universitaire de Zurich

à franceinfo: sport

"La protéine d’EPO est déjà utilisée en clinique : elle est injectée aux patients en déficience rénale sévère ou atteints de cancer et qui manquent de globules rouges", illustre Steve Pascolo. Ainsi, au lieu d’injecter directement la substance dopante, ici l’EPO, l’ARN messager permettrait d’envoyer un message au corps, lui demandant de produire lui-même l’EPO.

D'ailleurs, d'après les recherches, une seule injection aurait un effet immédiat. "Une seule injection d'ARNm codant l'EPO chez la souris est efficace pour avoir un hématocrite (proportion de globules rouges dans le sang) augmenté pendant plus de deux semaines. Donc a priori aussi, chez l'homme, une seule injection pourrait être efficace pour un effet dopant transitoire d'une ou deux semaines", approfondit l'immunologiste. 

Un détournement dans le viseur de l’AMA

La technologie est si au point que l’Agence mondiale anti-dopage (AMA) est déjà sur le coup depuis des années. "On s'y est préparé", affirme Olivier Rabin, directeur science et médecine de l’AMA. L’Agence mondiale a en effet commencé dès 2002 à se pencher sur le sujet de l’ARN messager, en parallèle de ses recherches sur l'utilisation de l'ADN et de manière générale sur le dopage génétique. "À l’époque, les experts nous avaient alertés en disant : 'Attention, ce sont des technologies qui se développent très vite à des fins de thérapies géniques. Beaucoup de progrès ont été faits, et un jour il y aura des outils thérapeutiques à base d'acides nucléiques'", précise Olivier Rabin.

Un an plus tard, la notion de dopage génétique est entrée sur la liste des substances et des méthodes interdites. "Lorsque des méthodes et substances sont interdites, nous développons des méthodes anti-dopage. Bien sûr, la question de la détection s’est posée. On a travaillé à tous les niveaux, de l’ADN à l’ARN, qu'il soit messager ou autre, en passant par les protéines", approfondit Olivier Rabin.

Plusieurs niveaux de détection 

Si elle ne peut pas préciser les méthodes de détection qu’elle a mise au point pour des raisons de confidentialité, l’AMA confirme qu’elle a toutefois plusieurs cordes à son arc. "Pour reprendre votre exemple de l'EPO, on connaît bien la structure du gène et on sait comment il peut être exprimé sous forme de transgène. On sait aussi comment il peut être injecté sous forme d'ARN messager pour augmenter la production d'EPO, et on a enfin des méthodes de détection de l'effet de l'EPO. On peut donc jouer à plusieurs niveaux, de manière directe ou indirecte, pour révéler l'injection d’un ARN codant pour une protéine dopante", détaille Olivier Rabin.

Par ailleurs, toujours d’après le même exemple, certaines molécules d’EPO, laisseraient des traces de l’utilisation de l’ARN messager. "Il y a des EPO, qui même quand elles sont produites par l’organisme après une injection d’ARN messager, peuvent avoir une signature moléculaire différente. Il est donc possible de les repérer", relève ce spécialiste.

Une détection plus simple que pour l’EPO ?

Alors, l’ARN messager codant une protéine, serait-il plus difficile à détecter qu’une injection de substance dopante ? Pas dans le cas de l’EPO, répond Olivier Rabin, directeur science et médecine de l’AMA. "Si les athlètes se dopaient avec une séquence d'ARN messager pour produire de l'EPO, il serait probablement plus simple pour nous de le détecter qu'un athlète qui s'injecterait de l'EPO recombinante. Une séquence d'ARN messager peut être détectée sur plusieurs jours, voire quelques dizaines de jours éventuellement. Pour l'EPO, c’est de l'ordre de quelques jours pour des micros-doses." De plus, si "l’ARNm synthétique n’est présent que quelques jours, les globules rouges induits vont eux rester quelques semaines et donc prolonger l’effet dopant", complète Steve Pascolo.

Ainsi, pour Olivier Rabin, l'intérêt d'utiliser l'ARN messager serait relativement limité aujourd’hui. "D’abord, il va être plus coûteux que l’EPO, et moins accessible. Ensuite, si l’ARN messager est aussi injectable, il y a en revanche moins de maîtrise de ce qu'on injecte. Avec l’injection de l’ARN messager, vous n'injectez pas forcément l'ARN messager dans les cellules que vous ciblez", développe Olivier Rabin de l'AMA.

"C'est comme injecter dans le corps l'usine qui va fabriquer l'EPO. Les cellules vont se mettre à exprimer cette protéine et vous contrôlerez de façon beaucoup moins fine la production d'EPO."

Olivier Rabin, directeur science et médecine de l’AMA

à franceinfo: sport

En clair, quand l’injection d’EPO est dosée pour un niveau de performance souhaité, l’ARN messager demeure lui à ce jour plus aléatoire, et dépend de la formulation, de la quantité injectée et du patrimoine génétique des individus. D’ailleurs, c’est actuellement ce que l’on constate au niveau des vaccinations Covid. Chaque individu ne produit pas la même quantité d’anticorps, n’est pas protégé de la même manière, a des temps d'immuno-protection plus ou moins longs.

Une détection terrain pas si simple

Toutefois, quelques difficultés peuvent persister. "Sur le terrain, si vous avez quelqu'un qui utilise de l'ARN messager, et que vous ne le soupçonnez absolument pas, il peut être plus difficile de le révéler, à moins d'une détection antidopage ciblée, comme cela est de plus en plus le cas aujourd'hui", précise Olivier Rabin. Pourquoi ? Tout simplement, car les méthodes directes de détection à mettre en œuvre pour révéler la présence des ARNm utilisés à des fins de dopage ne sont pas les mêmes que les méthodes de routine. 

L'immunologiste Steve Pascolo va plus loin. "Il peut être très difficile de détecter l'ARNm synthétique injecté. La détection se fait par PCR et il faut avoir la séquence exacte de l'ARNm synthétique injecté pour pouvoir faire ces tests de détection. Je ne suis pas certain que les personnes souhaitant produire des ARNm dopants donnent la séquence précise de leurs ARNm aux autorités anti-dopage...", précise-t-il. "Par contre, l'effet dopant peut être mesuré. Mais comment être certain qu'il provient d'une injection d'ARNm synthétique ou que c'est par des activités ou modes de vie particuliers que l'athlète augmente ses capacités ?", interroge le chercheur. 

D’autres protéines plus complexes

Bien que l’AMA maîtrise le sujet autour de l’ARN messager codant pour l’EPO, les formes de dopages autour de cette technologie ne s’arrêtent pas à cette seule protéine. Car elle n’est pas la seule à permettre l’accroissement de la performance. Et c’est peut-être là où la brèche pourrait se creuser. 

"Les autres utilisations théoriques de l'ARN messager, pour coder toutes les protéines, qui vont permettre d'être meilleur athlétiquement, vont être développées."

Steve Pascolo, chercheur à l’Hôpital universitaire de Zurich

à franceinfo: sport

"Par exemple, illustre le chercheur, il y a des ARN qui codent les protéines du muscle. On pourrait aussi l'utiliser en clinique, par exemple chez les gens âgés afin de renforcer leurs muscles. Cela pourrait être détourné à des fins de performance athlétique, mais pour l’heure, cela reste théorique."

D'autres encore ont des temps de résidence très courts dans l'organisme ou même des ressemblances avec ce que produit naturellement notre corps, ce qui peut là aussi complexifier la détection. "Certaines protéines, synthétisées ou injectées, sont absolument identiques à ce qui est produit par l'organisme lui-même. Il est donc parfois difficile de révéler leur présence, avec le niveau de certitude qui est exigé en anti-dopage", nuance Olivier Rabin de l’AMA. 

Risque pour la santé des athlètes

Un tel détournement ne serait pas encore "sur le marché", mais les risques pour la santé seraient déjà bien identifiés. "Si quelqu'un voulait se faire des injections répétées d'ARN messager codant pour une protéine de dopage, il serait vraiment un cobaye, et risquerait de développer une réponse immunitaire. Et développer une réponse immunitaire contre son propre corps, ce que l’on appelle de l'auto-immunité, est toujours quelque chose de problématique", affirme Steve Pascolo.

L’arrivée de l’ARN messager pourrait-elle alors survenir dans un avenir proche ? Difficile à dire pour les spécialistes. "C'est toujours délicat de faire des prédictions, surtout sur des domaines un peu dans l'ombre, car bien évidemment, les avancées dans ce domaine ne sont pas publiées dans les revues scientifiques. On ne sait donc pas ce qu'il peut se passer, surtout dans des pays comme la Chine par exemple qui ne communiquent pas forcément sur les utilisations qu'ils font des technologies", constate Steve Pascolo. Avant le Covid, la Chine ne faisait que peu de recherche sur l'ARN messager. Aujourd’hui, ils investissent massivement. Ça peut donc aller très vite."