Que vaut la nouvelle méta-analyse sur l'inefficacité de l'hydroxychloroquine contre le coronavirus ?

C'est un vieux médicament bien connu, utilisé contre le paludisme ou le lupus. Mais depuis le début de la pandémie de Covid-19, l'hydroxychloroquine est devenue le sujet de débats enflammés au sein de la communauté scientifique, dans les médias et sur les réseaux sociaux. Le professeur Didier Raoult affirme avoir démontré dans son IHU de Marseille l'efficacité du traitement contre le coronavirus. Les présidents américain et brésilien, Donald Trump et Jair Bolsonaro, ont vanté les mérites de la molécule, incitant leurs concitoyens à en prendre. Les prescriptions ont même bondi de 86% en un mois aux Etats-Unis, selon une étude (article en anglais et payant) parue dans la revue Jama début juillet.

Mais l'hydroxychloroquine, associée ou non à un antibiotique, l'azithromycine, permet-elle, comme le prétendent ses défenseurs, de sauver des vies face au coronavirus quand elle est prescrite sous forme de traitement ? Une nouvelle étude (article en anglais), parue mercredi 26 août dans la revue Clinical Microbiology and Infection, journal officiel de la Société européenne de microbiologie clinique et de maladies infectieuses, entend apporter une réponse définitive.

Comment cette étude a-t-elle été réalisée ?

Il s'agit d'une méta-analyse : une étude de grande ampleur qui examine les conclusions d'autres études scientifiques. Les chercheurs de l'Inserm, de l'université de Lausanne et de celle de Neuchâtel ont débuté leurs investigations mi-avril, explique à franceinfo l'un des auteurs, Thibault Fiolet, doctorant en santé publique à l'université Paris-Saclay et membre de l'Inserm. "On a fait une recherche sur les bases de données de publications scientifiques. On a entré des mots-clés : hydroxychloroquine, Covid-19, mortalité... On a obtenu 839 résultats", expose le scientifique.

Les auteurs ont ensuite éliminé les 254 doublons (un même article peut être publié sur plusieurs plateformes) et opéré un tri drastique. "On a lu les titres et les extraits de tous ces articles, et on est arrivé à 29 articles correspondant à nos critères d'inclusion, à savoir qu'ils traitaient de la mortalité des patients hospitalisés sous hydroxychloroquine, en association ou non avec de l'azithromycine, par rapport à des groupes contrôles", détaille Thibault Fiolet. 

Parmi ces 29 études, 25, dites "observationnelles", constatent rétrospectivement les effets d'un traitement sur un échantillon de patients. Trois concernent des essais cliniques contrôlés randomisés (dont Recovery, au Royaume-Uni) qui testent un médicament sur un groupe de patients composé pour l'occasion. Enfin, une autre se concentre sur un essai non randomisé. L'analyse porte, au total, sur 11 932 patients sous hydroxychloroquine uniquement, 8 081 sous hydroxychloroquine et azithromycine, et 12 930 dans le groupe contrôle.

Quelles sont ses conclusions ?

L'analyse de l'ensemble des études permet de constater que la mortalité chez les patients hospitalisés sous hydroxychloroquine est inférieure (-17%) à celle du groupes contrôle. Mais si l'on se concentre sur les études randomisées, la mortalité des patients sous hydroxychloroquine est légèrement supérieure (+9%) à celle des personnes du groupe contrôle.

Thibault Fiolet souligne que ces deux résultats "ne sont pas statistiquement significatifs", compte tenu de leur trop faible écart par rapport à la valeur de référence. Ces observations les conduisent donc à la conclusion que la seule prise d'hydroxychloroquine n'a aucun effet notable sur la mortalité des patients : elle ne l'augmente certes pas, mais elle ne la diminue pas non plus.

Pour l'hydroxychloroquine seule : RR= rapport de risque de mortalité chez le groupe HCQ divisé par celui du groupe contrôle = 0.83 [0.65-1.06] non significatif

Il n'y a pas d'association entre HCQ et une augmentation ou diminution de la mortalité COVID-19 pic.twitter.com/8TiJvY7o9L

— Thibault Fiolet (@T_Fiolet) August 27, 2020

La méta-analyse confirme en revanche l'effet délétère d'un traitement combinant hydroxychloroquine et azithromycine. Celui-ci est associé à un risque de mortalité supérieur de 27% chez les patients traités par rapport au groupe contrôle.

Après ajout d'azithromycine, RR=1.27 [1.04-1.54]

On a une augmentation du risque relatif de mortalité de +27% dans le groupe HCQ+AZI par rapport au groupe contrôle

En rapportant cette augmentation de 27% au risque de base de mortalité COVID-19 hospitalière de 26% au UK pic.twitter.com/404dIf8JSC

— Thibault Fiolet (@T_Fiolet) August 27, 2020

Ces résultats sont-ils surprenants ? 

Les chercheurs soulignent que leurs conclusions "confirment les résultats préliminaires de plusieurs études observationnelles qui ont montré que l'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine pouvait augmenter le risque d'événements cardiovasculaires aigus et potentiellement mortels". Dès avril, l'agence française du médicament (ANSM) a en effet mis en garde contre les risques cardiaques liés à cette combinaison.

Au vu du "grand nombre d'études qui ont évalué l'hydroxychloroquine seule ou en association" et des conclusions de leur méta-analyse sur ces travaux, les auteurs estiment "peu probable à ce stade qu'une efficacité se dégage un jour" d'un traitement contre le Covid-19 à base d'hydroxychloroquine. Et les chercheurs de trancher : "Nos résultats suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'effectuer d'autres études évaluant ces molécules." Les vastes essais cliniques randomisés (Solidarity, piloté par l'Organisation mondiale de la Santé, et Discovery, au niveau européen) ont d'ailleurs tous deux arrêté leurs recherches sur l'hydroxychloroquine, compte tenu des premiers résultats peu concluants.

Les résultats provisoires de Solidarity ne fournissent certes "pas de preuves solides d'une augmentation de la mortalité" des patients sous hydroxychloroquine par rapport aux groupes témoins, mais ils montrent surtout que l'hydroxychloroquine n'entraîne que "peu ou pas de réduction de la mortalité des patients atteints de Covid-19 hospitalisés, par comparaison aux soins standards", a écrit l'OMS en juillet, justifiant sa décision. 

Que nous apprend cette étude de la recherche sur le Covid-19 ?

Une méta-analyse permet de se faire une idée précise de l'état des connaissances scientifiques produites par les chercheurs sur un sujet. "L'un des intérêts est de prendre en compte l'ensemble des études produites sur un sujet. Celles pour, comme celles contre", fait remarquer Thibault Fiolet. Mais une méta-analyse consiste aussi à évaluer la qualité des études réalisées, à l'aide d'outils statistiques. Cela donne l'occasion "de les classer les unes par rapport aux autres, et de voir celles qui sont les plus solides", commente le chercheur.

Dans ce but, les chercheurs scrutent les "biais" des études. "L'un des plus fréquents apparaît quand le groupe sous traitement et le groupe contrôle ne sont pas comparables. Par exemple, lorsque les patients du groupe contrôle sont plus âgés que ceux sous traitement", et donc plus susceptibles donc de développer une forme sévère voire mortelle de la maladie. "Ou lorsqu'ils reçoivent d'autres traitements que celui étudié. Dans ce cas, ce déséquilibre est facteur de confusion : on ne sait pas trop si le résultat est dû au déséquilibre entre les deux groupes ou non", souligne Thibault Fiolet. 

"On constate que les études observationnelles sont de moindre qualité [que les essais randomisés], et avec des groupes différents concernant les facteurs de risque et de sévérité, donc avec des biais", résume Nathan Peiffer-Smadja, doctorant en santé publique à l'Imperial College de Londres, affilié à l'Inserm, et co-auteur de l'étude. "On observe une tendance forte à avoir des groupes contrôles dont l'état de santé des patients est plus sévère que le groupe traité, comme c'est le cas dans les études de l'IHU de Marseille. Il y a plus d'hommes, plus de patients âgés, plus de comorbidités, etc."

"Le deuxième biais rencontré, ce sont les études observationnelles 'positives' (celles qui montrent un effet), qui ont un biais de publication favorable", poursuit Nathan Peiffer-Smadja, commentant : "Il est plus simple de publier quelque chose qui laisse entendre un effet du traitement que quelque chose qui montre l'absence d'effet." Les études présentant des biais trop importants, dits "critiques", ont été écartées. Les travaux de l'équipe de Didier Raoult à l'IHU de Marseille ont ainsi été mis de côté. "Si on combine des études avec de nombreux biais, on a forcément un résultat biaisé", relève Thibault Fiolet.

Globalement, ce qu'on a trouvé, et qui est très intéressant, c'est que plus les études étaient de qualité, plus il était clair que l'hydroxychloroquine était inefficace.

Nathan Peiffer-Smadja, co-auteur de l'étude

à franceinfo

Dominique Costagliola, directrice de recherche à l'Inserm et membre de l'Académie des sciences, salue le sérieux du travail effectué. "Ils expliquent bien leur stratégie de recherche et les grilles qu'ils utilisent pour évaluer les risques de biais dans les études. C'est la méthodologie Cochrane, reconnue pour faire ce type d'étude. Ils ont déposé leur protocole comme ça doit être le cas. Ils n'incluent pas les études à risque de biais critiques, ce qui est recommandé. Mais en annexe, on a quand même les résultats qui sont obtenus si on inclut ces études. On a vraiment tout ce qu'il faut pour pouvoir juger de la pertinence de ce qui est fait et des résultats."

"On peut tout à fait voir que les études observationnelles pas trop mal faites ne trouvent pas des choses très différentes des essais cliniques", note-t-elle. A l'inverse, constate l'épidémiologiste, "quand on a des études avec des biais critiques, on trouve des choses plus favorables, et c'est bien ça le problème".