Alzheimer : pourquoi la recherche piétine

Face à la maladie d’Alzheimer, les laboratoires pharmaceutiques sont pour le moment démunis. Développer des traitements anti-Alzheimer revient à "essayer de résoudre un puzzle sans savoir à quoi devrait ressembler le résultat final", selon l’expression de Pierre Tariot, directeur du Banner Alzheimer Institute aux Etats-Unis.

Il y a cependant urgence à résoudre l'énigme : le nombre de personnes atteintes de démence dans le monde devrait tripler d'ici à 2050,  avec 152 millions d’individus touchés, et Alzheimer pourrait représenter de 60 à 70% des cas, selon l'OMS. Quant au coût annuel mondial de la démence (en frais médicaux, prise en charge sociale et soins informels), déjà estimé à 818 milliards de dollars en 2015, soit plus de 1% du PIB mondial, il devrait plus que doubler d'ici 2030.

Mais en dépit d'importants moyens financiers alloués la recherche, tant publique que privée, les essais cliniques sur Alzheimer échouent les uns après les autres. Depuis le début de cette année, l'hécatombe est particulièrement sévère avec des échecs des laboratoires Lundbeck, Takeda, Merck & Co, Janssen Biotech, AstraZeneca et Eli Lilly, entre autres. Quant au géant américain Pfizer, il a purement et simplement abandonné tous ses programmes de recherche sur Alzheimer en janvier.

La "cascade amyloïde" en questions

Jusqu’à présent, "il n'y a qu'une piste" qui a été explorée sur Alzheimer, explique à l'AFP Marie Sarazin, responsable de l'unité de neurologie de l'hôpital Saint-Anne à Paris. Il s’agit de l'hypothèse dite de la "cascade amyloïde" selon laquelle l'accumulation anormale de protéines amyloïdes dans le cerveau serait un élément clé initiateur de la maladie, précise la chercheuse.

Galvanisés par des essais prometteurs sur des souris depuis le début des années 2000, "les laboratoires sont tous partis sur l'hypothèse amyloïde, en se disant: « Ce sera le jack-pot »", déplore la neurologue. Selon ce modèle, la formation de plaques amyloïdes, qui apparaissent longtemps avant les premiers signes cliniques de la maladie, provoquerait, ultérieurement, des anomalies d'une autre protéine du cerveau, la protéine Tau. Celle-ci formerait alors des agrégats à l'intérieur des neurones qui finiraient par les détruire.

"L'interface entre les protéines amyloïdes et Tau reste un domaine très mal connu et complexe", résume Mme Sarazin. A présent, "il y a des chercheurs qui pensent que Tau aurait aussi un rôle essentiel à un stade très débutant de la maladie", ce qui remet en cause le modèle de la cascade amyloïde.

Cette dernière piste n'est, pour autant, pas abandonnée. Elle a même regagné un certain crédit cet été, après des résultats encourageants d'un essai clinique de phase II sur BAN2401, un anticorps anti-amyloïde co-développé par la biotech américaine Biogen et le japonais Eisai.

Pour autant, les candidats médicaments ciblant la protéine Tau n'ont pas donné de résultats satisfaisants jusqu'à présent. "Dans le futur je pense que nous verrons une combinaison de thérapies [ciblant les protéines] amyloïdes et Tau", pronostique Alessio Brunello, analyste spécialiste en neurosciences chez GlobalData, interrogé par l'AFP.

Privilégier la prévention

Face au manque d'outils de diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer, les laboratoires ont longtemps concentré leurs essais cliniques sur des patients à des stades avancés de la maladie, rendant des résultats positifs quasi impossibles à atteindre, explique M. Brunello.

Désormais, "beaucoup d'entreprises pharmaceutiques cherchent à inclure dans leurs essais cliniques des personnes saines mais ayant une prédisposition à développer" la maladie d'Alzheimer des années plus tard, dans l'espoir de démontrer une efficacité préventive de leurs traitements, souligne encore l'analyste. Les laboratoires ont recours à la génétique pour identifier ces personnes. Car, même si la forme héréditaire de la maladie, se manifestant généralement avant 65 ans, est très rare, il existe des gènes relativement répandus qui augmentent considérablement les risques de développer Alzheimer à un âge plus avancé.

"Il semblerait que, comme pour les autres maladies neurodégénératives, la clé soit d'aller vers la prévention le plus tôt possible", estime ainsi Danny Bar-Zohar, responsable du développement en neurosciences chez le géant pharmaceutique suisse Novartis, qui collabore avec l'américain Amgen sur Alzheimer. "Tous les essais thérapeutiques négatifs ont quand même permis d'améliorer les connaissances de la maladie (...). Ce qui est certain, c'est que si une molécule démontre enfin une efficacité, ça va aller vite", assure le Dr. Sarazin, qui travaille sur un autre axe de recherche sur Alzheimer : le rôle des processus neuro-inflammatoires.