Covid-19 : quels sont les traitements les plus prometteurs ?

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Dominique Costagliola est directrice adjointe de l'Institut Pierre-Louis d'épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm). Membre de l'Académie des sciences, elle participe au conseil scientifique du consortium REACTing.

The Conversation : Quelles sont actuellement les pistes antivirales les plus intéressantes ?

Dominique Costagliola : À ma connaissance, les seules molécules qui ont vaguement montré quelque chose dans ce domaine, ce sont les anticorps monoclonaux et l'interféron bêta, pour lequel il y a un article au moins qui montre un effet sur la charge virale.

Concernant les anticorps monoclonaux, des travaux ont suggéré un effet clinique bénéfique de ceux d'Eli Lilly (le bamlanivimab, LY-CoV555 ; et le etesevimab, LY-CoV016). Cependant, tout cela reste assez fragile : les résultats d'une première étude visant à tester le bamlanivimab dans le cadre d'un essai clinique de phase 2, donc préliminaire, sur un petit effectif de patients, avait montré une certaine efficacité de cet anticorps par rapport au placebo. Mais des travaux visant à approfondir ces résultats n'ont pas confirmé cet effet du bamlanivimab utilisé seul. En revanche, ils ont suggéré un effet clinique bénéfique en association avec le etesevimab.

En termes d'antiviraux, c'est à peu près tout ce que l'on a pour l'instant. Toutes les études concernant d'autres molécules sont encore moins solides…

TC : L'ivermectine fait beaucoup parler depuis quelque temps… Qu'en penser ?

DG : La revue Prescrire a publié le 11 février un article qui fait le tour de la question, intitulé "Covid-19 et ivermectine : beaucoup d'essais, peu de résultats et pas de preuve d'efficacité clinique". Tout est dit. Il y a peu d'essais publiés, et la plupart des essais ont des risques de biais majeur, donc on ne peut rien en conclure. En outre, les tests in vitro qui mettent en évidence une activité antivirale emploient des doses qu'on ne peut pas donner chez l'être humain. De plus les cellules utilisées n'étaient pas pertinentes. Un essai négatif de plus grande taille que les essais précédents vient d'être publié dans le JAMA.

D'une manière générale, il faut arrêter de se lancer dans des explorations sans fin d'idées qui ne reposent sur ni sur un rationnel pharmacologique, ni sur un rationnel préclinique. Autrement dit, inutile de se lancer si on n'a pas mené d'études in vitro solides au départ (sur des cellules pulmonaires, avec des doses raisonnables…), puis d'études sur des modèles animaux.

TC : Une autorisation temporaire d'utilisation a été accordée pour l'anticorps bamlanivimab. Or certains s'inquiètent de cette décision. Pouvez-vous nous expliquer pourquoi ?

DG : Cette autorisation temporaire d'utilisation concerne en partie des gens fragiles et immunodéprimés. Or, si l'on administre à des personnes immunodéprimées un anticorps qui fonctionne plus ou moins, on risque de créer un milieu favorisant l'émergence de variants résistants à cet anticorps. Si ces mutants se diffusaient dans la population, nous aurions un problème supplémentaire. Pour cette raison, un accompagnement des patients est prévu dans le cadre de cette autorisation : ils resteront à l'hôpital pour être suivis. Ce qui est paradoxal pour un traitement censé éviter leur aggravation… Le but principal des antiviraux est en effet d'éviter la progression de la maladie, idéalement pour que les patients n'aient pas à aller à l'hôpital.

Idéalement, ces anticorps ne devraient être administrés qu'à des gens qui ne présentent pas de formes trop longues de la maladie. Autrement dit, il faudrait plutôt les réserver à des gens qui arrivent à l'hôpital en début d'infection, avec des charges virales importantes.

Ce problème ne concerne pas que les anticorps monoclonaux, mais également les autres antiviraux potentiels. Lorsqu'on utilise des antiviraux, la marge de manœuvre est extrêmement étroite, car la pression de sélection favorise l'émergence de résistances.

Pour éviter une telle situation, il faudrait pouvoir recourir à des cocktails de plusieurs molécules, à l'image de ce qui se fait dans la lutte contre le VIH. En combinant trois traitements vraiment efficaces, la résistance n'est plus un problème.

TC : Malheureusement, on peine à mettre ne serait-ce qu'un seul antiviral au point. Pourquoi a-t-on si peu de pistes ?

DG : Cette situation n'est pas nouvelle : pour les maladies virales brèves, nous ne disposons pas d'antiviraux efficaces…

En outre, il faut bien comprendre que, quand bien même nous aurions un antiviral efficace, la fenêtre de tir pour l'utiliser serait de toute façon extrêmement réduite. En effet, quand quelqu'un devient symptomatique, cela fait déjà 5 jours qu'il est contaminé. Or, on sait que les personnes infectées sont contagieuses 48 heures avant l'apparition des premiers symptômes.

En outre, à la durée d'apparition des symptômes s'ajoute le délai moyen pour faire un test, qui est actuellement de deux jours. Ensuite, il faut 24 h pour avoir le résultat, s'il s'agit d'une PCR, ce qui est plus ou moins nécessaire si on veut savoir si l'on a affaire à un variant (les tests « antigéniques » ne suffisent pas pour le savoir). Ce qui nous amène déjà à 8 jours d'évolution, dont 5 durant lesquels la personne est contaminante si elle est infectée.

Or, l'on disposait d'antiviraux, il faudrait pouvoir donner le traitement le jour du résultat du test, pour avoir une chance d'avoir un effet antiviral. Rappelons que la dégradation de l'état des patients qui développent des formes sévères survient généralement à partir du 7^e jour après l'apparition des symptômes. Elle n'est plus tant due au virus en lui-même qu'à un état hyperinflammatoire conduisant à la destruction des tissus. Dans l'essai COVERAGE, qui est maintenant l'essai plate-forme pour les soins ambulatoires en France, les participants sont inclus à 4 jours (en médiane), ce qui est déjà formidable. Il est difficilement envisageable, pour ne pas dire impossible, de faire mieux. Même dans ce cas, les gens peuvent propager le virus pendant au moins 24 h.

TC : Au-delà des antiviraux, quelles sont les autres pistes ?

DG : Les chercheurs explorent également le potentiel de molécules qui n'agissent pas directement sur le virus, mais plutôt sur l'organisme du patient. Parmi elles, les molécules qui pourraient agir sur la voie du complément, une composante du système immunitaire, semblent plutôt intéressantes. Elles font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase II, il faut attendre d'avoir les résultats.

Le Baracitinib est une autre molécule intéressante, qui est également en cours de test. Il s'agit d'un inhibiteur de tyrosine kinases, des enzymes qui jouent un rôle important dans de nombreux processus physiologiques. Déjà utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le baracitinib agit sur les enzymes JAK 1 et 2, qui sont impliqués dans la production des cytokines, des messagers chimiques intervenant dans la réponse immunitaire, et notamment dans l'inflammation.

Cette molécule a une autorisation d'utilisation temporaire aux États-Unis, néanmoins il a été testé là-bas uniquement en combinaison avec le remdésivir, utilisé pour traiter les infections à virus Ebola et Marburg. Or en France, la commission pour la transparence de la Haute Autorité de Santé a déclaré que le remdésivir n'était « pas susceptible d'avoir un impact sur la santé publique ».

Enfin, des débats sont également en cours dans la communauté clinique concernant une autre molécule utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde : le tocilizumab, un anticorps monoclonal qui bloque l'action des récepteurs de l'interleukine 6, une cytokine impliquée dans l'inflammation et produite par les cellules immunitaires. Ce médicament est en cours d'étude, et deux articles sont sortis fin février dans la revue New England Journal of Medicine avec des résultats divergents, l'un concluant à l'amélioration de la survie chez des patients en état critique, l'autre ne mettant pas en évidence un tel effet chez des malades hospitalisés pour pneumonies sévères. Ces différences pourraient notamment s'expliquer par le fait que les patients inclus dans les deux essais n'étaient pas forcément les mêmes. L'ajout de ce médicament dans les recommandations est en cours de discussion, avec des avis partagés.

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l'article original.