: Grand entretien Covid-19 : pour le biologiste Samuel Alizon, "les variants ouvrent un nouveau champ des possibles pour le virus"

L'épidémie de Covid-19 semble amorcer une légère pente descendante en France, mais la question des variants continue de susciter l'inquiétude. Entre le variant détecté au Brésil et celui repéré en Inde, il est parfois difficile de s'y retrouver. Pour faire le point sur ce sujet, franceinfo a interrogé le biologiste de l'évolution Samuel Alizon, directeur de recherches au CNRS. 

Franceinfo : Il existe différents types de variants plus ou moins inquiétants. Quelle est la différence entre les "variants préoccupants" et les "variants à suivre" ?

Samuel Alizon : Il faut rappeler que le Sars-CoV-2, comme tous les virus, évolue constamment. Il y a des nouveaux mutants générés dans chaque infection. Le plus souvent, ils ne sont pas transmis ou ils sont neutres.

Il est normal que le virus mute et ce n'était pas vraiment inquiétant jusqu'à la fin 2020 et l'apparition des "variants of concern" (VOC) – ou "variants préoccupants" pour la terminologie française. Selon la classification officielle, ils diffèrent des autres car ils causent des infections différentes. Celles-ci peuvent être plus contagieuses (une plus grande proportion de contacts est infectée), plus virulentes (une personne infectée a un plus grand risque de développer un Covid sévère ou de mourir) ou échapper à la réponse immunitaire (entraîner des réinfections ou contourner la protection vaccinale). Précisons que ces variants se caractérisent aussi par un nombre plus grand de mutations dans leur génome. C'est comme cela que le premier VOC a été détecté au Royaume-Uni, car il avait une douzaine de mutations de plus que les autres virus.

Les "variants of interests" (VOI) ou "variants à suivre" sont des lignées virales qui font penser à des variants préoccupants, avec un nombre inhabituel de mutations. La différence avec les VOC, c'est qu'il n'y a pas la démonstration, en conditions réelles, d'une contagiosité plus élevée, d'une virulence plus élevée, ou d'un échappement immunitaire. Il s'agit plus d'une ressemblance. Il peut y avoir une croissance supérieure à la moyenne, des clusters… mais pas le même niveau de preuve.

Quels sont les variants qui posent problème actuellement ?

Pour le variant apparu en Angleterre (V1), des études assez robustes montrent qu'il est plus contagieux. En France, on a montré dans une étude (en anglais) qu'il est à peu près 40% plus contagieux. Des données britanniques montrent qu'il serait aussi entre 30% et 70% plus virulent. Pour les deux autres variants of concern, on n'a pas le même niveau de preuve.

On est à peu près certain que le variant V2 apparu en Afrique du Sud est plus transmissible (en France, de l'ordre de 25%). On n'a pas encore de données sur le fait qu'il soit plus virulent, en revanche beaucoup de pistes pointent le fait qu'il échapperait à l'immunité.

"Contrairement au variant V1 apparu en Angleterre, ce variant V2 contournerait l'immunité des vaccins de type adénovirus (AstraZeneca et Johnson & Johnson). Avec AstraZeneca, la protection vaccinale tomberait à 10% avec ce variant-là, alors qu'elle est supérieure à 75% pour les autres lignées de virus."

Samuel Alizon

à franceinfo

Enfin, le variant V3 apparu au Brésil semble aussi plus contagieux. Mais comme il se trouve principalement dans ce pays, et qu'on a peu de suivis individuels, il est compliqué de savoir dans quelle mesure c'est lié à une contagiosité plus élevée ou à un échappement de la réponse immunitaire. A priori, c'est probablement un peu les deux.

L'hypothèse que ces variants V2 et V3 échappent à la réponse immunitaire est renforcée par des analyses en laboratoire. Ces dernières montrent que les anticorps fabriqués par des personnes vaccinées reconnaissent moins bien les variants V2 et V3. Les personnes vaccinées avec des vaccins ARN semblent cependant relativement bien protégées contre ces variants.

Faut-il s'attendre à subir l'arrivée prochaine d'autres variants préoccupants ?

Au Royaume-Uni, on surveille beaucoup les virus de la lignée B.1.1.7, celle du variant V1, de crainte qu'ils ne fixent une mutation en position 484, qui pourrait être associée à un échappement immunitaire. Les variants V2 et V3 ont en effet une mutation sur cette position-là. Mais pour l'instant, ces variants V1 porteurs d'une mutation supplémentaire ne semblent pas en croissance très élevée.

En revanche, l'autre variant très surveillé en ce moment est celui de l'une des lignées qui a évolué en Inde, le B.1.617. Il est pour l'instant classé comme variant of interest, car il est en augmentation et porte plus de mutations que la moyenne, dont une mutation en position 484. Cependant, il y a toujours une question de cause et de conséquence : est-ce que ce variant s'est fixé parce que l'épidémie était en croissance (par exemple après une baisse des gestes barrières), ou est-ce que l'épidémie croît parce que ce variant cause des infections différentes ?

La même question s'est posée au début au Royaume-Uni. On a vu l'épidémie reprendre très fortement en décembre et on s'est demandé si c'était en raison d'un variant ou du déconfinement. Les Britanniques ont pu démontrer que c'était un variant of concern car ils ont un suivi très fin de l'épidémie. En moins d'un mois, ils ont été capables de faire un suivi sur 200 000 personnes infectées et de montrer que celles qui étaient infectées par un virus de la lignée B.1.1.7 avaient infecté une plus grande proportion de leurs contacts. Depuis, ces résultats ont été confirmés, car on a aussi vu le variant V1 se propager dans d'autres pays, comme en France.

Quels sont les variants présents en ce moment en France ?

Sur notre territoire, l'immense majorité des infections est actuellement causée par le variant V1 apparu au Royaume-Uni. Il y a extrêmement peu de variant V3 (celui détecté au Brésil) et un petit peu plus de variant V2 (détecté en Afrique du Sud) : environ 5%, avec des variations selon les régions. Enfin, les anciennes lignées sont maintenant minoritaires, avec moins de 20% des cas. Le problème, c'est qu'on a une surveillance assez limitée en France. Par exemple, les dépistages des variants se font avec des tests dits de criblage, qui ne permettent pas de distinguer le V2 du V3.

Les variants préoccupants présentent souvent les mêmes mutations. Est-ce inquiétant ou plutôt une bonne nouvelle ?

On ne sait pas vraiment. Les variants V1, V2 et V3 ont tous trois une mutation en commun en position 501 de la protéine Spike (ou spicule), mais on peut en tirer deux conclusions. Certaines personnes vont dire que cela prouve que le virus n'a pas tellement d'autres possibilités pour évoluer. C'est effectivement possible. Mais, d'un autre côté, il faut regarder le futur et cette mutation sur cette protéine semble changer la gamme des possibles en termes d'évolutions virales.

"Autrement dit, le paysage adaptatif, c'est-à-dire les mutations qu'un virus peut fixer dans son génome, pourrait changer, permettant à des mutations jusqu'alors impossibles de devenir possibles. "

Samuel Alizon

à franceinfo

Pour répondre à la question, on peut générer des mutations en laboratoire de manière sûre (sans créer de virus infectieux). Cela a déjà été fait, avec comme virus de référence celui du premier génome isolé à Wuhan, fin décembre 2019. Il a alors été démontré que certains mutants pourraient être beaucoup plus infectieux en culture cellulaire que les lignées actuelles, suggérant qu'il y a malheureusement une marge pour le virus en termes d'évolution. Mais comme les variants V1, V2 et V3 ont beaucoup de mutations différentes par rapport au premier virus, il faut refaire les expériences en partant du génome qui circule actuellement. Ce type d'expériences est d'ailleurs recommandé par une publication (en anglais), qui suggère qu'effectivement la mutation N501 représente une sorte de "passage obligé" pour le virus. Ce travail indique aussi qu'au niveau du paysage adaptatif, la mutation semble ouvrir un nouveau champ des possibles pour le virus.

Bref, l'année dernière, j'aurais été beaucoup plus optimiste, car jusqu'en décembre, la plupart des mutations qui se fixaient dans les génomes avaient l'air neutres, à l'exception de la mutation D614G, et la vitesse d'évolution n'était pas si rapide. Mais les trois VOC ont changé la donne en termes d'évolution de la virulence, tout en faisant sensiblement augmenter la vitesse d'évolution virale.

Quelle est la rapidité du Sars-CoV-2 dans ses évolutions, en comparaison d'autres virus comme celui de la grippe ?

Il faut distinguer l'évolution génétique (la vitesse à laquelle les mutations se fixent dans le génome) et l'évolution plus phénotypique (la vitesse à laquelle les caractéristiques d'une infection changent). Mesurer l'évolution génétique est assez simple, car il suffit de séquencer les virus. Avant l'évolution des variants, la vitesse d'évolution était bien plus faible que pour des virus tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite C. La vitesse était celle des virus grippaux, de type influenza B, qui n'évoluent pas très rapidement.

Depuis que les variants sont en train de devenir majoritaires, la vitesse moyenne d'évolution a augmenté car ces virus ont plus de mutations que la moyenne. On est maintenant plutôt sur une vitesse d'évolution du type de la grippe A. Mais attention aux comparaisons hâtives car il y a une grosse différence par rapport à la grippe : la diversité des réservoirs. Sur les virus influenza, il y a beaucoup plus de diversité génétique en Asie, où ces virus sont endémiques, sans parler des réservoirs animaux.

Croyez-vous à l'hypothèse d'un portefeuille limité de mutations qui conduirait le virus à une impasse ? 

Là non plus, on ne sait pas. Beaucoup de gens font cette conclusion en se basant sur les observations faites sur les autres coronavirus saisonniers pour lesquels on ne voit pas d'échappement immunitaire majeur comme pour les variants V2 et V3. Mais je suis plutôt partisan de rester humble devant la nouveauté de ce virus. 

"Depuis le début de l'épidémie, les personnes qui ont plaqué sur le Sars-CoV-2 des raisonnements, des intuitions fondés sur d'autres virus respiratoires se sont trompées dans les grandes largeurs, que ce soit en disant que le coronavirus allait devenir saisonnier, en affirmant qu'il n'y aurait pas de deuxième vague, ou encore qu'il allait devenir bénin…"

Samuel Alizon

à franceinfo

Existe-t-il une bonne nouvelle sur le front de l'épidémie ?

La très bonne nouvelle, ce sont les vaccins à ARN messager, car ils semblent plus robustes à l'évolution virale. Pour le moment, il n'existe pas encore de variant qui échappe à l'immunité conférée par des vaccins ARN première formule. Autre bonne nouvelle, on peut mettre à jour la formule vaccinale des vaccins ARN de manière relativement souple. Il y a d'aileurs déjà des essais cliniques en cours pour les adapter aux variants V2 et V3.

C'est vraiment le rayon de soleil dans l'épidémie. Et cela pose des questions de propriété intellectuelle autour de ces vaccins et de leur accès au plus grand nombre. Car il ne s'agit pas juste de vacciner toutes les personnes à risque ou tous les Français, c'est vraiment un problème mondial. Il faut que les instances internationales s'approprient cette question pour savoir à qui appartiennent ces vaccins qui ont été financés et découverts à partir de la recherche publique – voir le rapport (en anglais) du Global Health Centre en Suisse. A mon sens, ce devrait être une question au cœur des futures campagnes électorales.