Que penser de la flibansérine, le "Viagra féminin" ?

Officiellement, la flibansérine (qui porte le doux nom d'Addyi® aux Etats-Unis) est indiquée aux femmes pré-ménopausées, dans la période qui précède la ménopause, souffrant d'une absence de libido "chronique", médicalement appelée désir sexuel hypoactif. Ce trouble se caractérise par une absence récurrente ou permanente de désir pour l'activité sexuelle et de fantasmes, cette absence étant la source de détresse. Le trouble ne doit pas s'expliquer par une maladie, des difficultés conjugales ou les effets d'un médicament. Il toucherait 10% des femmes[1].

Le premier médicament agissant sur la sexualité féminine

Comme un certain nombre de médicaments, l'effet de la flibansérine sur le désir féminin a été découvert par hasard alors qu'elle était évaluée sans succès comme antidépresseur. Le Viagra®, par exemple, était initialement un vasodilatateur, intéressant en cardiologie ou le Zyban®, utilisé dans le sevrage tabagique, était un antidépresseur.

La flibansérine avait été retoquée en 2010 et 2013 du fait d'effets secondaires jugés trop importants à l'aune d'une efficacité relative. Début juin, le comité consultatif de la FDA en a jugé autrement : 18 des 24 membres ont accordé leur feu vert sous réserve que l'information sur les risques soit améliorée et qu'elle précise l'augmentation des effets secondaires en cas de prise concomitante d'alcool. Précisons que la FDA suit en général l'avis de ses sages…

Alors la flibansérine a-t-elle présenté en 2015 des résultats plus performants ou le lobbying du laboratoire et des féministes, qui réclamaient l'équivalent du Viagra®, a-t-il eu raison de la FDA ?

Quel est le mode d'action de la flibansérine ?

Le mécanisme[2] se fait  au niveau de récepteurs particuliers, les récepteurs de la sérotonine  5HT1A et 5HT2A. Elle augmente le taux de neurotransmetteurs impliqués dans le système de la récompense (schématiquement le "système du plaisir" qui joue un rôle dans les addictions et dans la sexualité), la dopamine et la norépinéphrine, qui jouent un rôle dans l'excitation sexuelle, tandis qu'elle diminue transitoirement celui de la sérotonine, responsable de la satiété sexuelle, dans certaines zones du cerveau, faisant partie du système de la récompense.

Son action passerait par la réduction du glutamate, un autre neurotransmetteur. D'après l'IRM fonctionnelle, en cas de désir sexuel hypoactif, le cortex préfrontal exercerait un trop grand contrôle du système  de la récompense impliqué dans le désir. Le médicament permettrait de lever ce contrôle et de restaurer le désir.

Quels sont les arguments du laboratoire ?

Le médicament était indiqué à la dose thérapeutique de 100 mg au coucher, pour des femmes pré-ménopausées, en couple depuis plus de 10 ans et souffrant d'un désir sexuel hypoactif depuis plusieurs années.

D'après le communiqué du laboratoire, une différence statistiquement significative aurait été observée par rapport au placebo sur trois critères d'évaluation : l'augmentation du désir sexuel, une diminution de la détresse provoquée par ce trouble sexuel, une augmentation de la fréquence des rapports sexuels satisfaisants.

Les bénéfices seraient observés au bout de quatre mois. Toujours d'après le communiqué, un traitement de 6 mois améliorerait le désir sexuel hypoactif de 43 à 60% des femmes traitées. Le Washington Post rapporte toutefois  l'opinion plus que réservée des membres du comité d'experts américains : d'après eux, en rapportant les données au placebo, le pourcentage de femmes qui constatent une amélioration ne serait que de 10%...

Quels sont les résultats des essais ?

Le laboratoire a étoffé le dossier présenté à la FDA et rassemblé les résultats des différentes études disponibles dans la littérature scientifique, réalisées dans le cadre de la dépression et du désir sexuel hypoactif. Au total, ont été synthétisées trente-six études de phase 1, onze de phase 2, neuf études de phase 3 (dont deux études chez les femmes ménopausées) et cinq évaluant la sécurité de la molécule.

Mais il n'y a rien de vraiment nouveau : les résultats relayés sont ceux des trois essais pivots, portant au total sur 3.548 femmes préménopausées, et publiés en 2012 (études Daisy[3] et Violet[4]) puis en 2013 (Begonia[5]).  Pour mémoire, l'essai de 2013 comparait la prise de 100 mg de flibansérine au coucher à un placebo durant 6 mois. Les femmes vivaient en couple depuis plus de 10 ans et étaient âgées de 36,6 ans en moyenne (un chiffre similaire dans les autres essais). Premier hic puisque les essais sont censés concerner des femmes pré-ménopausées et que la pré-ménopause survient bien plus tard qu'à 36 ans…

Sur le plan des résultats, la fréquence des rapports sexuels satisfaisants passait de 1,5 par mois sous placebo, à 2,5 sous Alddyi®.  Le questionnaire Female Sexual Function index, était utilisé pour évaluer la fonction sexuelle : au niveau du désir, il était légèrement augmenté, en étant côté à 0,7 sous placebo et à 1 sous flibansérine, soit une augmentation minime de 0,3 seulement sur un score s'étalant de 1,2 à 6. Au niveau du score total, il passait de 3,5 à 5,3. L'évaluation de la détresse était réalisée grâce au questionnaire Female Sexual Distress Scale-Revised (FSDS-R) : le score total passait de -6,1 à -9,6 (p inférieur ou égal à 0,001).

Sur le plan de la sécurité du produit, le laboratoire a également synthétisé les données des différents essais et études, et lancé d'autres études de phase 1 pour préciser la sécurité de la molécule. Il a également produit une étude estimant que la prise de flibansérine n'affectait pas la conduite. Les effets secondaires les plus remarqués sont des nausées, des baisses de la tension artérielle, des syncopes ou encore une somnolence, qui augmente le risque d'accidents (en voiture par exemple). Ils seraient augmentés par la prise d'alcool et certains médicaments, comme la pilule contraceptive. Ils conduisirent à l'arrêt du traitement dans 9,6% des cas (3,6% des femmes recevant le placebo ont arrêté de le prendre).

En février 2016, une méta analyse, recensant 5 études publiées et 3 non publiées, et incluant au total 5914 femmes, a été publié dans le JAMA. D'après ses auteurs, les bénéfices cliniques de la flibansérine sont marginaux alors qu'elle provoque des vertiges, une somnolence, des nausées, une fatigue. Le niveau de preuve était qualifié de faible. Selon les auteurs, avant que la flibansérine soit conseillée dans les recommandations aux praticiens, d'autres études sont nécessaires, notamment chez des femmes sous médicaments, avec d'autres pathologies, en ménopause chirurgicale ou encore. (référence de l'étude : Efficacy and Safety of Flibanserin for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder in WomenA Systematic Review and Meta-Analysis. Jaspers. JAMA.29 février 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2015.8565).

Qu'en penser ?

Les sexologues sont démunis face au désir sexuel hypoactif, du fait de la multiplicité des facteurs impactant le désir (sexuels et amoureux, hormonaux, personnels, familiaux, professionnels…). Les troubles du désir sont souvent de prise en charge difficile : la sexothérapie et la psychothérapie peuvent être proposées, en association avec une thérapie de couple, mais nécessitent une réelle motivation[6]. L'absence de molécule efficace impose-t-elle d'accepter un médicament à l'efficacité relative et ses effets secondaires ? Rien n'est moins sûr…