Cet article est publié dans le cadre de la Nuit Sciences et Lettres: « Les Origines », qui se tiendra le 8 juin 2018 à l'ENS, et dont The Conversation France est partenaire. Retrouvez le programme complet sur le site de l'événement.

L’érythème kératolytique hivernal (Keratolytic winter erythema, en anglais) est une maladie génétique de la peau qui affecte la paume des mains et la plante des pieds. En Afrique du Sud, on l’appelle aussi, plus familièrement, la maladie d’Oudtshoorn, du nom de la ville rurale du Cap occidental où vivaient la majorité des individus qui en souffraient lorsqu’elle a été décrite pour la première fois. Des travaux scientifiques nous apprennent que cette affection, très rare en France, a pourtant été introduite il y a environ trois siècles en Afrique du Sud… par un navigateur breton.

La maladie n’affecte pas le corps entier mais se manifeste par des rougeurs suivies de la perte d’épais morceaux de peau sur les paumes et la plante des pieds.

Il n’existe pas de traitement efficace. Si la maladie n’a pas de graves conséquences sur la santé, elle peut créer un inconfort social. Elle peut également se révéler problématique dans l’exercice de certaines professions. Sa sévérité varie selon les cas, entraînant le plus souvent des cycles récurrents de rougeurs et de desquamation, c’est-à-dire une perte des couches superficielles de l’épiderme.

Un Afrikaner touché sur 7 200
Une étude menée au milieu des années 1980 suggérait qu’en Afrique du Sud, un Afrikaner (groupe ethnique des Sud-Africains blancs descendants des Européens) sur 7 200 souffrait d’érythème kératolytique hivernal (EKH). Mais il est probable que la prévalence soit inégale à travers le pays. La maladie affecterait également une personne sur 90 000 au sein de la population métisse en Afrique du Sud.

Des cas d’EKH ont également été décrits dans des familles allemandes et norvégiennes. Le rude climat sud-africain pourrait avoir exacerbé les symptômes de la maladie, et donc rendu son diagnostic plus évident dans ce pays. Plusieurs dermatologues à travers le monde ont également relevé des cas au sein de la diaspora sud-africaine, au Royaume-Uni et au Canada notamment.

Les recherches que nous avons menées sur la maladie nous ont permis de faire d’importantes découvertes qui pourraient aider à un meilleur diagnostic. Ces progrès pourraient, à leur tour, permettre d’évaluer avec précision la prévalence de l’EKH et ouvrir la porte à la recherche d’un éventuel traitement.

Nous pensons également que nos découvertes pourraient aider à comprendre en quoi le gène sur lequel nous avons identifié une mutation particulière pourrait jouer un rôle dans d’autres maladies de la peau ou problèmes de desquamation.

Les enseignements d’une étude généalogique sur les familles concernées

L’EKH a été décrit pour la première fois dans les années 1970 par George Findlay, un dermatologue sud-africain de l’université du Witwatersrand à Johannesburg, qui a reçu de nombreux patients en consultation ainsi que leurs familles. George Findlay a montré que si un parent était touché par l’EKH, la maladie avait 50 % de chances de se manifester chez l’enfant. Ce qui indiquait que cette maladie génétique relevait du mode de transmission autosomique dominante.

C’est un autre dermatologue, Peter Hull, qui a découvert les origines, plutôt surprenantes, de la maladie pour l’Afrique du Sud. Au début des années 1980, il décide de mener une étude généalogique. Celle-ci le fait remonter jusqu’à un navigateur français, le capitaine François Renier Duminy, qui s’était installé dans le pays à la fin du XVIII^e siècle. Dans ses recherches, le médecin est allé jusqu’à rendre visite aux familles touchées par la maladie, pour mener ensuite une enquête approfondie sur leur ascendance.

Toutes les familles auxquelles le dermatologue s’est intéressé étaient liées à François Renier Duminy. Né à Lorient (Morbihan) en 1747 de parents inconnus, celui-ci avait été recueilli, peu après sa naissance, par la famille d’Antoine Lebre Duminy. Ce marin avait été nommé quelques années plus tard commandant de la citadelle de Port-Louis, gardienne de l’entrée du port de Lorient. Le fils adoptif était devenu membre de la Compagnie française des Indes orientales, entreprise de négoce colonial basée à Lorient. Puis il avait quitté cette société pour poursuivre ses activités commerciales de façon indépendante.

L’installation de François Renier Duminy au cap de Bonne-Espérance
C’est dans ce cadre que François Renier Duminy a navigué jusqu’au cap de Bonne-Espérance, au sud de l’actuelle Afrique du Sud, et décidé de s’y installer. Les recherches de Peter Hull ont montré que l’EKH s’est répandue à travers la descendance du capitaine breton. Il a transmis la maladie à certains, au moins, de ses six enfants, nés en Afrique du Sud de son mariage avec Johanna Margaretha Nötlingh – sauf un, illégitime. Tous les Sud-Africains atteints d’EKH peuvent remonter, dans leur généalogie, jusqu’à Renier Duminy ou sa descendance.

La forte présence de la maladie en Afrique du Sud est la conséquence de ce qui, en génétique, porte le nom « d’effet fondateur » : lorsqu’une population nouvelle s’établit à partir d’un très petit nombre d’individus, ceux-ci contribuent pour une large part au patrimoine génétique commun. Leurs gènes sont ensuite surreprésentés au sein de la population actuelle, ici les Afrikaners. Ce phénomène explique donc que l’EKH soit plus répandue en Afrique du Sud que partout ailleurs dans le monde.

Il nous a fallu 32 années pour identifier la mutation génétique à l’origine de la maladie. Mais ce n’est que grâce à notre toute dernière découverte que nous avons enfin compris pourquoi nous avons eu toutes les peines du monde à la trouver.

Il y a 20 ans, nous avions mené une étude génétique sur la population atteinte de l’érythème kératolytique hivernal. Nous avions alors repéré la région dans laquelle se trouvait la mutation : le bras court du chromosome 8. Pendant les années qui ont suivi, nous avons analysé les gènes de cette région. Mais impossible de savoir lequel était à l’origine de la maladie.

Une avancée majeure grâce au décryptage du génome humain
Grâce au décryptage du génome humain et aux technologies de la génomique, nous avons pu aller plus loin et analyser la région identifiée du chromosome 8 dans sa totalité, y compris des parties qui ne comprenaient pas de gènes.

Nous avons d’abord mené une analyse conventionnelle en nous concentrant sur les gènes, sans résultat. C’est lorsque nous avons regardé les zones intergéniques que nous avons obtenu un début de réponse sur les origines de l’EKH. Une large région entre les gènes était en fait dupliquée, c’est-à-dire présente en deux exemplaires. Cette séquence dupliquée pouvait être notre explication, avons-nous alors pensé.

Au moment même où nous menions ce travail, un chercheur norvégien de l'université de Bergen a découvert une autre mutation dans la même région du chromosome. Il y avait là aussi une section dupliquée, qui se chevauchait avec la nôtre.

Il devenait alors possible, en joignant nos forces, de consolider nos travaux et d’essayer de comprendre comment des mutations chez des individus de deux familles différentes pouvaient causer la même maladie. Nous avons alors prélevé et analysé les fragments de peau de quelques personnes atteintes d’EKH, ainsi que de volontaires qui ne l’étaient pas, afin d’identifier le gène qui subissait l’influence de la mutation présente dans la région intergénique. Nous avons ainsi testé trois gènes très proches de la localisation de la mutation.

Nous avons constaté que l’un de ces trois gènes, la cathépsine B, produisait cette protéine en trop grande quantité chez les patients atteints d’EKH, comme expliqué dans notre article publié dans la revue Cell au mois de mai. C’est cette surproduction qui entraînait la desquamation.

Une découverte qui permet un diagnostic simple de la maladie
Cette découverte est importante pour deux raisons. Tout d’abord, elle pourrait aider les scientifiques à comprendre l’origine d’autres maladies de la peau ou de problèmes de desquamation. Il n’est pas impossible que ce même gène y soit pour quelque chose.

Ensuite, elle facilitera le diagnostic de la maladie par les dermatologues, puisqu’un simple test ADN permet d’identifier la mutation.

De nombreuses pièces du puzzle, néanmoins, restent encore à assembler. L’une d’entre elles, par exemple, consistera à expliquer pourquoi la maladie apparaît et disparaît chez certaines personnes. Une autre, à comprendre pourquoi les symptômes de la maladie n’affectent que la paume des mains et la plante des pieds.

Pour les scientifiques, la prochaine étape sera de mettre en place des cultures de cellules de peau, afin de connaître l’élément déclencheur de la maladie. Plusieurs indices laissent à penser que ses effets seraient multipliés en cas de stress ou d’infection.

L’objectif ultime sera de parvenir à un traitement. Mais d’ici à ce que nos découvertes débouchent sur un médicament pour les personnes atteintes d’érythème kératolytique hivernal, la route est encore longue.

Michèle Ramsay, Director of the Sydney Brenner Institute for Molecular Bioscience, Professor in the Division of Human Genetics , University of the Witwatersrand et Thandiswa Ngcungcu, PhD candidate in the Division of Human Genetics, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand
La version originale de cet article a été publiée sur The Conversation.