: Enquête franceinfo Covid-19 : comment la France a misé sur le bamlanivimab, un anticorps monoclonal à l'efficacité controversée

Pour qui n’a jamais feuilleté le Vidal ou enfilé une blouse blanche, son nom est aussi obscur qu’imprononçable. Mais c’est bien sur le bamlanivimab que reposent les espoirs de la France pour prévenir les formes graves du Covid-19. L'Agence de sécurité du médicament (ANSM) a délivré une autorisation à ce traitement, le 12 février, destiné aux personnes âgées de plus de 80 ans avec certaines comorbidités. Les doses, qui doivent être administrées dans les cinq jours après l'apparition des symptômes, sont censées éviter le développement de formes graves et les hospitalisations. Voilà pour la théorie, car il y a un hic : à ce jour, personne n'est capable de dire si le bamlanivimab est réellement efficace contre cette maladie. 

Le bamlanivimab est "l'hydroxychloroquine du riche", résume Mathieu Molimard, chef du service de pharmacologie médicale du CHU de Bordeaux. "Nous n'avons pas d'élément de preuve que ce produit ait un effet qui justifie sa prescription", explique-t-il à franceinfo, en constatant notamment l'absence "de décroissance de la charge virale" lors des essais. En d'autres termes, le bamlanivimab ne permet pas de réduire la quantité de virus chez les patients. Le traitement repose pourtant sur une technologie séduisante qui consiste à injecter au malade des anticorps de synthèse mimant l'action des anticorps naturellement produits par le système immunitaire.

"Le pire qu’il puisse arriver, c’est que ça ne marche pas"

Le laboratoire américain Eli Lilly, qui développe ce traitement, a publié les premiers résultats de son étude de phase 2 en janvier 2021, avant des résultats finaux, le 16 février dans le Journal of the American Medical Association (JAMA, en anglais). Les résultats sont sans appel : aucune différence n'a été observée dans la diminution de la charge virale entre le groupe placebo et les groupes ayant bénéficié de dosages différents du produit. Les auteurs, d'ailleurs, insistent eux-mêmes sur le caractère "exploratoire" de leurs données, et rappellent les limites de cette étude menée sur 577 personnes, conçue en grande partie pour vérifier la sécurité du produit.

De son côté, la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT) souligne, dans un communiqué, que des "résultats prometteurs en phase 2 ne sont confirmés en phase 3 qu’environ 1 fois sur 23, ce qui illustre l’impossibilité de conclure à l’intérêt clinique des nouveaux traitements à partir de ce type d’études".  

"La gravité de cette pandémie et l’urgence à traiter les patients ne justifient en rien l’utilisation à but compassionnel de traitements dont le bénéfice n’est pas connu."

La société française de pharmacologie et de thérapeutique

dans un communiqué

Mais il y a un espoir. Il suffirait en effet d'associer le bamlanivimab avec l'etesevimab, un autre anticorps monoclonal développé par Lilly, pour obtenir de bons résultats. En effet, cette association "diminue significativement la charge virale de Sars-CoV-2 au jour 11 comparé au groupe placebo", mentionne l'étude parue dans le JAMA. Alors que cette bithérapie fait actuellement l'objet d'une étude de phase 3, pourquoi la France s'est-elle donc ruée sur des doses de bamlanivimab utilisées sans association ? "Le pire qu’il puisse arriver, c’est que ça ne marche pas, estime l'experte en immunologie Brigitte Autran, interrogée par Libération, au sujet de la monothérapie. Pour des patients vulnérables, à qui on ne proposait rien jusqu’alors pour leur éviter une forme grave, le rapport bénéfice-risque est en faveur du bamlanivimab."

La France dans les pas de l'Allemagne

Cette décision a été prise au niveau national, dans le cadre d'un examen mené par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), qui est habilitée à délivrer des autorisations temporaires d'utilisations (ATU). Celles-ci peuvent être délivrées "à titre exceptionnel", quand l'efficacité et la sécurité d'un produit sont "fortement présumés" et que la situation est urgente.

L'ANSM justifie son choix de la façon suivante : tout d'abord, elle précise bien qu'elle espère un bénéfice "sur la base (...) des données préliminaires" de l'étude de phase 2, malgré les résultats peu convaincants déjà évoqués. Elle invoque également l'urgence sanitaire, mais semble aussi suivre le chemin ouvert par certains pays voisins. L'Allemagne, notamment, a déjà déboursé 200 millions d'euros pour acquérir 200 000 doses de bamlanivimab et de Regn-Cov2 – une association de deux anticorps monoclonaux développés par le groupe Regeneron.

"Cette ATU est octroyée (...) au regard du contexte sanitaire lié à la pandémie de Covid-19, des données de mortalité dans la population cible, et des démarches d’accès précoce initiées au plan européen."

ANSM

Protocole d'utilisation du bamlanivimab

Reste à connaître le cadre et les conditions dans lesquelles a été prise cette décision, dénoncée par une partie de la communauté scientifique. Pour en apprendre davantage, il faudrait consulter le compte-rendu du comité scientifique permanent de l'ANSM, chargé d'évaluer le produit. Mais franceinfo n'a pas pu en obtenir copie. Existe-t-il, d'ailleurs ? Contactée, l'agence précise que, dans ce cas précis, son évaluation interne s'est appuyée notamment sur un avis rendu par l'Agence sur les maladies infectieuses émergentes (ANRS), du 8 février. Interrogé par franceinfo sur l’évaluation de son produit, le groupe Lilly renvoie également vers cet avis commandé par le ministère, qui a donc engagé le chantier. Dans leur document, les auteurs de l’ANRS expliquent s'être penchés uniquement sur la monothérapie, "comme demandé" par les services du ministre Olivier Véran.

Quoi qu'il en soit, l'ANSM a donné son feu vert à l'utilisation du bamlanivimab en monothérapie, quatre jours seulement après l'avis de l'ANRS, un délai plutôt court. Avant de valider ce traitement, la France aurait pu collecter davantage de données. "Si nous étions une grande puissance, nous ferions un essai clinique", regrette un bon connaisseur du dossier. Mais les rares initiatives centralisant des essais cliniques – comme la plateforme Coverage de Bordeaux – ne sont guère soutenues financièrement.

Un protocole remanié

Mais ce n'est pas tout. Délivrée sur la foi de résultats incertains, cette autorisation a essuyé quelques rétropédalages, au gré des données disponibles. Le 22 février, la version initiale (format PDF) du protocole d'utilisation du bamlanivimab ouvrait le traitement à toutes les personnes âgées de 80 ans, quand celle du 26 février resserrait ce périmètre aux "patients les plus sévères au regard des comorbidités". Surtout, le bamlanivimab est susceptible de favoriser l'apparition de mutations sur le virus en résistance au traitement, comme le montre le tableau ci-dessous.

La version révisée du protocole précise donc que l'utilisation du bamlanivimab, en monothérapie, doit être désormais "pesée au cas par cas, dans l'attente de l'accessibilité d'associations d'anticorps monoclonaux". C'est donc autorisé, mais il y aura mieux très bientôt, l'etesevimab étant attendu d'ici une quinzaine de jours. En attendant, ce protocole remanié change la donne pour les patients : alors qu'ils pouvaient initialement ressortir de l'hôpital dans la journée, après leur perfusion, ils doivent désormais être hospitalisés pendant dix jours, afin de vérifier l'absence de variant qui apparaîtrait pendant la durée du traitement.

Des soignants méfiants

Mais malgré l'efficacité incertaine du produit, et ces contraintes d'hospitalisation, les doses sont rapidement arrivées dans les établissements de santé français. Au total, 83 centres hospitaliers avaient déjà reçu "des milliers de doses", selon le ministre Olivier Véran, jeudi dernier, qui rappelait toutefois qu'elles devaient être "administrées avec prudence". Une précision presque inutile, tant la défiance envers le bamlanivimab est grande dans les hôpitaux. "On ne va pas utiliser ces doses pour le moment", confie à franceinfo un infectiologue hospitalier, qui en a reçu quelques dizaines. "On trouve bizarre de devoir utiliser à tout prix cette monothérapie [le bamlanivimab] alors que l'association [avec l'etesevimab] a montré un peu plus d’efficacité."

"On ne va pas prendre des lits d’hospitalisation pour des gens qui n’en ont pas besoin, juste pour surveiller pendant dix jours qu’ils ne transmettent pas un virus résistant qu’on aurait pu induire par un traitement."

Un infectiologue hospitalier

à franceinfo

Sur le terrain, les équipes soignantes sont pourtant bien encouragées à recourir au traitement. "Plusieurs réunions ont été coordonnées par l’ARS avec des messages disant qu’il fallait commencer rapidement à utiliser cet anticorps monoclonal", ajoute l'infectiologue, dénonçant un discours plus axé sur l'aspect logistique que scientifique. 

Il faut dire que ces doses ont un coût. A ce jour, le volume des commandes françaises demeure inconnu, mais les autorités ont dû ouvrir largement le porte-monnaie pour acquérir des flacons de 700 mg d'une valeur unitaire de près de 1 000 euros. "C’est quand même nous, à la fin de la chaîne, qui décidons de l’administration du médicament, poursuit-il, mais on sait bien que la direction de l’hôpital aura des remarques si des anticorps ne sont pas utilisés."

L'œil de l'Elysée ?

Efficacité incertaine, risque de saturer les services, coût prohibitif... C'en est trop pour Fabienne Pinson. "Rien ne permet de justifier cette ATU", fulmine la présidente de l'association Citizen4Science, qui soupçonne un choix politique au détriment des arguments scientifiques. L'exécutif a-t-il joué un rôle dans cette autorisation ? Contacté par franceinfo, le ministère de la Santé n'a pas donné suite. De son côté, le groupe Lilly indique avoir "eu l’opportunité d’échanger avec le président de la République, entouré des  ministres compétents, dans le cadre des réunions menées avec les acteurs industriels produisant des vaccins et des traitements".

Pour ajouter à la confusion, certains observateurs ont également pointé du doigt le lien de filiation entre la directrice des nouveaux produits du groupe Lilly France, Béatrice Cazeneuve, épouse du député LREM du Gers Jean-René Cazeneuve, et mère de deux conseillers techniques de Matignon et de l'Elysée, Marguerite et Pierre Cazeneuve. Ce qui suggère une potentielle situation de conflit d'intérêts. 

La première occupe à Matignon le poste de conseillère santé, solidarités et protection sociale. Interpellés sur ce point, les services du Premier ministre précisent à franceinfo que Marguerite Cazeneuve avait pris les devants dès sa nomination en juillet 2020, auprès de la Haute Autorité à la transparence de la vie publique (HATVP) et du directeur de cabinet. Franceinfo a eu accès à plusieurs courriers de la conseillère réclamant un déport concernant les "produits de santé" (voir l'extrait ci-dessous). Mais Marguerite Cazeneuve suit néanmoins "la crise sanitaire, et en partie le dossier des vaccins", précise Matignon. Le périmètre excluant les "produits de santé" a en effet été allégé par la suite, puisque le laboratoire Lilly ne prépare pas de vaccin.

Malgré ces précautions, c'est dans ce contexte sensible que le départ de Marguerite Cazeneuve a été annoncé. A la mi-mars, elle devrait finalement rejoindre la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam), a appris franceinfo, confirmant une information de l'agence APM News (article payant). Un mouvement "prévu depuis plusieurs semaines", précise Matignon. L'Elysée précise à franceinfo que Pierre Cazeneuve, lui aussi fils de Béatrice Cazeneuve, "participe à l’élaboration de l’agenda et à la construction des déplacements du président" et qu'il n'est donc pas concerné par les questions de santé. Il avait lui aussi fait état de sa filiation auprès de la HATVP, par "mesure de précaution très forte". 

En attendant, c'est surtout vers la tête de l'Etat que les regards se tournent. L'entourage d'Emmanuel Macron aime dresser dans la presse l'image d'un président épris de littérature scientifique et précurseur sur les traitements. Celui-ci aurait commencé à se pencher sur les anticorps monoclonaux dès cet hiver, écrit d'ailleurs Le Figaro. Et depuis janvier, il a présidé au moins trois réunions de travail consacrées aux essais thérapeutiques et aux traitements. "C’est un point qui a été évoqué, mais l’ANSM a suivi son cours de manière autonome", explique l'Elysée à franceinfo, en démentant formellement toute initiative présidentielle. Ces questions sont suivies "à un niveau très haut puisqu’il s’agit du président de la République, mais il n’y a pas eu un rôle d’accélérateur ou de demande de notre part".